Lungen Remodeling bei Asthma – ein Teufelskreis, den es aufzuhalten gilt

Im Hintergrund der für die Patienten*innen spürbaren Krankheitssymptome von Asthma bronchiale passieren pathologische Veränderungen immunologischer Prozesse und der Lungenstrukturen, die lange unbemerkt bleiben können, über die Zeit kumulieren und sich gegenseitig befeuern.^1,4 Diese führen oft unbemerkt zu einem schnelleren Lungenfunktionsverlust, als bei gesunden Patient*innen, welcher um so stärker ist, je schlechter das Asthma kontrolliert ist, je stärker also die Entzündung und je anhaltender die Bronchokonstriktion ist.⁵ Um dem effektiv entgegenzuwirken ist es wichtig, die Ursachen und Hauptakteure zu identifizieren und die Therapie so früh und so konsequent wie möglich umzusetzen.

Pathologischen Veränderungen bei Asthma geht ein genetisches und/oder epigenetisches Priming voraus, das diese Veränderungen begünstigt.

Genomische Analysen von Menschen mit Asthma identifizierten eine Reihe von Risikogenen, die unter anderem für die Differenzierung, Integrität und Reparaturfähigkeit des Atemwegsepithels verantwortlich sind.^1,6 Asthma-assoziierte Varianten dieser Gene beeinflussen außerdem die Fähigkeit des Epithels, immunologische Signale kontrolliert zu modulieren und eine effektive mukoziliäre Clearance aufrechtzuerhalten. Diese Prädisposition wird durch epigenetische Modifikationen , die bereits im Mutterleib oder früh im Leben durch Umweltfaktoren wie virale Atemwegsinfekte, Allergene oder Luftschadstoffe induziert werden können, weiter verstärkt.^1,6 So entstehende Defekte der epithelialen Barriere – insbesondere in den sogenannten Tight Junctions, die Epithelzellen miteinander verknüpfen - erhöhen die Permeabilität gegenüber inhalativen Triggern.^1,6 Diese Trigger führen zur Sensibilisierung sensorischer Nervenzellen, was vor allem zur Hyperreagibilität der Atemwege beiträgt. RSV-Infektionen in der Kindheit wurden dabei als zentraler Risikofaktor identifiziert.¹

Drei epitheliale Cytokine spielen bei der Pathophysiologie von Asthma eine zentrale Rolle: Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), Interleukin-33 (IL-33) und Interleukin-25 (IL-25), die auch als Alarmine bezeichnet werden.⁶ Diese Cytokine werden in Folge epithelialen Stresses freigesetzt. TSLP, IL-33 und IL-25 wirken als übergeordnete Regulatoren, die sowohl T2- als auch Nicht-T2-Entzündungsmechanismen beeinflussen. Sie tragen sowohl direkt als auch indirekt zu strukturellen Veränderungen bei.

TSLP, IL-33 und IL-25 aktivieren die Proliferation von Fibroblasten, Epithelzellen und glatten Atemwegsmuskelzellen, sowie die Angiogenese.⁶ So erhöht sich die Dicke der Atemwegswände und das Lumen wird verengt. Mastzellen nehmen ebenfalls eine zentrale Rolle ein: Sie werden durch verschiedene Cytokine aktiviert und koppeln über Mediatorfreisetzung Immunaktivierung, Bronchokonstriktion und strukturellen Umbau.

Downstream werden durch freigesetzte Cytokine, u. a. IL-4, IL-5 und IL-13, verschiedene Immunzellen aktiviert – darunter Eosinophile.⁶ Diese setzen weitere Zytokine, Wachstumsfaktoren und bronchokonstriktorisch wirksame Leukotriene frei, verstärken fibrotische Prozesse und beeinflussen die epitheliale Differenzierung. Die Schleimproduktion wird durch eine Metaplasie und Hyperplasie von Becherzellen angeregt. Erhöhte Viskosität und eingeschränkte Clearance fördern schließlich Schleimretention und die Ausbildung von Mucus Plugs. Um diese Entzündungskaskade aufzuhalten ist eine dauerhafte Therapie notwendig – mit ICS und wenn notwendig in Kombination mit einem passenden Biologikum.

Bisher kaum beachtet bleiben jedoch die Effekte der Bronchokonstriktion selbst: Bei der resultierende Kompression kommt es zu zellulärem Crowding innerhalb des Epithels – der Platz reicht nicht mehr für alle Zellen aus.^2,3 Das triggert eine vermehrte Extrusion von Zellen aus dem bronchialen Epithel.^2,3 Unter physiologischen Bedingungen dient dieser Prozess der Gewebehomöostase. Unter den Bedingungen asthmatischer Bronchokonstriktion führt er jedoch zu epithelialen Defekten bis hin zur lokalen Denudierung. Das exponierte Gewebe aktiviert Reparaturmechanismen, die mit der Freisetzung von Alarminen und profibrotischen Mediatoren einhergehen. Dieser Effekt ist unabhängig vom Vorhandensein einer chronischen Entzündung zu beobachten.

Gleichzeitig fördert mechanischer Stress eine akute Schleimfreisetzung durch Becherzellen sowie deren Vermehrung.^2,3,6 In Kombination mit den Effekten der chronischen Entzündung steigt die Wahrscheinlichkeit der Ausbildung von Mucus Plugs deutlich an. So entsteht ein Teufelskreis aus Hyperreagibilität, Inflammation, mechanischer Gewebeschädigung und strukturellem Remodeling. Diese Erkenntnisse zeigen auf, dass die personalisierte Asthmatherapie der Zukunft sowohl die Bronchokonstriktion als auch die inflammatorische Charakterisierung des Asthmas berücksichtigen sollte.

Ideal wäre natürlich, die Entstehung eines Asthma bronchiale durch die Vermeidung früher Trigger von vornherein zu verhindern. Vor diesem Hintergrund wird die RSV-Impfung als Möglichkeit diskutiert, frühe epitheliale Schädigungen und primäre Sensibilisierung zu reduzieren.¹ Auch die Reduktion inhalativer Schadstoffe sowie anti-inflammatorisch orientierte Ernährungsweisen werden als potenziell modulierende Faktoren betrachtet.¹ Bei vorbestehenden Allergien kommt außerdem die allergenspezifische Immuntherapie (AIT) infrage, für die normalisierende Effekte auf die B-, T- und Mastzellfunktion gezeigt wurden.¹

Aber auch bei bereits manifester Asthma-Erkrankung besteht ein Fenster, in dem die pathologischen Veränderungen therapeutisch modifizierbar sind.⁴ Wichtig ist dabei, frühzeitig und dauerhaft die asthmatische Entzündung aber auch die Bronchokonstriktion zu bekämpfen, anstatt nur reaktiv zu handeln.^3,7Eine ausschließliche Therapie mit kurzwirksamen Bronchodilatatoren sollte unbedingt vermieden werden, da diese weder die Entzündung bekämpfen noch die mechanische Denudierung von Epithelzellen verhindern können.^3,8 Die regelmäßige Messung der Biomarker FeNO und Blut-Eosinophile sowie eine frühzeitige Phänotypisierung ermöglichen die gezielte Auswahl der optimalen Therapie und erlauben eine individuelle Abschätzung des Exazerbationsrisikos.⁸

Zur Kontrolle der Entzündung sollten entsprechend des Stufenschemas ICS-enthaltende Inhalativa eingesetzt werden.⁸ Neben der antiinflammatorischen Wirkung tragen Glukokortikoide auch zur Stabilisierung der glatten Atemwegsmuskulatur bei¹ und können sich günstig auf die Über-Vaskularisierung und die epitheliale Integrität auswirken.⁶ Bei schwerem Asthma können zusätzlich monoklonale Antikörper eingesetzt werden, die gezielt auf zentrale Cytokine oder IgE wirken, – entsprechend des individuell vorherrschenden Entzündungswegs. Für verschiedene Antikörper-Therapien konnten Effekte auf das Lungen Remodeling gezeigt werden, darunter eine Abnahme der Mucus-Überproduktion, sowie eine Reduktion der Basalmembrandicke und subepithelialer Fibrosierung.⁶

Lungen Remodeling bei Asthma entsteht aus dem Zusammenspiel epithelialer Vulnerabilität, chronischer Cytokin-vermittelter Immunaktivierung und mechanischer Belastung.^1,2,6 Verschiedene Arten von Zellen sind dabei funktionell eng miteinander verschaltet und treiben gemeinsam fibrotische, muskuläre und sekretorische Umbauprozesse voran. Eine konsequente Überprüfung und Erhaltung der Asthma-Kontrolle durch konsequente Maßnahmen und aktive, antiinflammatorische und antikonstriktive Intervention kann einer Irreversibilisierung der Veränderungen entgegenwirken.^4,7

Quellen:

1. European Academy of Allergy and Clinical Immunology, Hrsg., Global Atlas of Asthma. 2. Aufl. eaaci.org: EAACI; 2021.
2. O’Sullivan MJ et al., Open Biol 2020; 10: 200254
3. Bagley DC et al., Science 2024; 384: 66–73
4. Porsbjerg C et al., Lancet Respir Med 2025; 13: 1026–1040
5. Çolak Y et al., Thorax 2024; 79: 349–358
6. Varricchi G et al., Eur Respir J 2024; 63: 2301619
7. Pavord ID et al., J Allergy Clin Immunol Pract 2025; 13: 1574–1580
8. Global Initiative for Asthma, 2025; Global Stategy for Asthma Management an Prevention (2025 Update), https://ginasthma.org/2025-gina-strategy-report/, zuletzt abgerufen: 13.02.2026